Audax Italiano

Dilahirkan di Mendoza, Argentina, Jajahan Mendoza,[1] Di Santo memulakan kerjaya kelabnya di pasukan Chilean Audax Italiano.[2] Pada musim 2006–07 dia menyumbat 26 gol dalam 76 perlawanan, termasuk satu gol dalam enam perlawanan di Copa Libertadores. Kemudian, pada tahun 2007 dia menjaringkan 12 dalam 17 perlawanan bagi kelab, termasuk empat perlawanan dalam Copa Sudamericana. Pada 25 Januari 2008, Di Santo menandatangani bagi pihak Liga Permier Inggeris Chelsea F.C. bagi kontrak empat setengah tahun untuk bayaran £3.4 juta.[1][3]